Resumen
FONDO:
La viruela fue declarada erradicada en 1980, pero el virus variola (VARV), que causa la viruela, todavía existe. No se conoce un tratamiento efectivo para la viruela; por lo tanto, tecovirimat se está desarrollando como una terapia oral contra la viruela. Debido a que los ensayos clínicos en un contexto de enfermedad natural no son posibles, se necesitaba una ruta de desarrollo alternativa para evaluar la eficacia y seguridad.
MÉTODOS
Investigamos la eficacia de tecovirimat en modelos de primates no humanos (viruela del mono) y conejo (viruela del conejo) de acuerdo con la Regla de Eficacia Animal de la Administración de Alimentos y Medicamentos (FDA), que fue interpretada para la terapéutica de la viruela por un comité asesor experto. También realizamos un ensayo farmacocinético y de seguridad controlado con placebo con 449 voluntarios adultos.
RESULTADOS
La dosis mínima de tecovirimat requerida para lograr una supervivencia superior al 90% en el modelo de la viruela del simio fue de 10 mg por kilogramo de peso corporal durante 14 días, y una dosis de 40 mg por kilogramo durante 14 días fue igualmente eficaz en el modelo de la viruela del conejo. Aunque la dosis efectiva por kilogramo fue mayor en conejos, la exposición fue menor, con una concentración máxima, mínima y promedio (media) en estado estacionario (C max , C min y C avg , respectivamente) de 374, 25 y 138 ng por mililitro, respectivamente, en conejos y 1444, 169 y 598 ng por mililitro en primates no humanos, así como un área bajo la curva de concentración-tiempo durante 24 horas (AUC 0-24 h ) de 3318 ng × horas por mililitro en conejos y 14.352 ng × horas por mililitro en primates no humanos. Estos hallazgos sugirieron que el primate no humano era el modelo más conservador para la estimación de la exposición a drogas requerida en humanos. Se seleccionó una dosis de 600 mg dos veces al día durante 14 días para la prueba en humanos y se proporcionaron exposiciones superiores a las de los primates no humanos (promedio de C max , C min y C promedio en estado estable de 2209, 690 y 1270 ng por mililitro y AUC 0-24 h de 30,632 ng × horas por mililitro). No se observó ningún patrón de eventos adversos preocupantes.
CONCLUSIONES
Sobre la base de su eficacia en dos modelos animales y datos farmacocinéticos y de seguridad en humanos, el tecovirimat se está avanzando como terapia para la viruela de acuerdo con la Norma Animal de la FDA. (Financiado por los Institutos Nacionales de Salud y la Autoridad de Investigación y Desarrollo Avanzado Biomédico; número de ClinicalTrials.gov, NCT02474589 .).
