Melatonina para el tratamiento de los trastornos del sueño

Revisión de literatura

Como primer paso, se realizaron búsquedas en varias bases de datos biomédicas. Las búsquedas bibliográficas se limitaron a informes en inglés de estudios en sujetos humanos, sin restricciones aplicadas por edad, género o etnia. Se buscaron informes de ensayos clínicos de fase 1 y 2; ensayos clínicos aleatorios de fase 3 y 4, ensayos controlados cuasialeatorios, cohortes prospectivas, series de casos, datos de registro, así como revisiones narrativas y sistemáticas. Se realizaron búsquedas similares de MEDLINE® y EMBASE periódicamente para los estudios publicados más recientemente que eran potencialmente relevantes para la revisión. Por último, se revisaron las listas de referencias de artículos relevantes y se realizaron búsquedas manuales en los resúmenes de la Associated Professional Sleep Society (APSS) de 1999 a 2003.

Criterios de inclusión

Se desarrollaron criterios de inclusión específicos para cada pregunta de la revisión. En general, solo se incluyeron ensayos clínicos controlados para cada pregunta de la revisión, a excepción de las preguntas relacionadas con la farmacología de la melatonina exógena y el mecanismo básico por el cual la melatonina produce somnolencia. Para las últimas preguntas, también se incluyeron ensayos clínicos no controlados, series de casos, cohortes, estudios transversales y estudios de casos y controles. Para todas las preguntas de la revisión, la población del estudio podría incluir individuos de cualquier edad, género, etnia y nivel socio económico; sin embargo, se requería que estos individuos estuvieran libres de cualquier tipo de trastorno del sueño en el caso de la pregunta relacionada con el efecto de la melatonina en los que duermen normalmente, y que sufrieran un trastorno del sueño en el caso de la pregunta relacionada con el efecto de la melatonina en personas con trastornos del sueño. Para preguntas relacionadas con la administración de melatonina exógena a una población de estudio, cualquier formulación, dosis, tiempo, frecuencia y duración de la administración de melatonina fue aceptable; sin embargo, se requirió que la melatonina fuera la intervención primaria y, en el caso de los ensayos controlados, en comparación con el placebo. Además, se incluyó un estudio para una pregunta particular de la revisión, si analizaba al menos uno de los resultados predeterminados relevantes para esa pregunta. Solo se incluyeron informes en idioma inglés en la revisión.

Selección de estudio

El bibliotecario eliminó todos los duplicados de los resultados de búsqueda iniciales. En la primera etapa de la selección del estudio, dos revisores seleccionaron de forma independiente los títulos y resúmenes de todos los artículos potencialmente relevantes y los clasificaron como “relevantes”, “claramente irrelevantes” y “poco claros”. Un artículo dado se consideró “relevante” para la revisión si era relevante para al menos una pregunta de la revisión. Se recuperó el texto completo de todos los artículos considerados “relevantes” o “poco claros” por cada revisor. En la segunda etapa de la evaluación, los revisores evaluaron de forma independiente los manuscritos utilizando criterios de inclusión predeterminados para cada pregunta de la revisión. Solo los estudios que cumplieron con todos los criterios de inclusión para una pregunta dada de la revisión, según lo determinado por ambos revisores, se consideraron relevantes para esa pregunta. Los desacuerdos entre los revisores se resolvieron mediante discusión y consenso.

Evaluación de la calidad del estudio

Para la pregunta relacionada con el efecto de la melatonina en personas con trastornos del sueño, solo se utilizaron ensayos controlados aleatorios como fuente de evidencia. Por lo tanto, la Escala ^{10 de} Jadad se utilizó para evaluar la calidad de los estudios relevantes para esta pregunta. La ocultación de la asignación en los ensayos controlados aleatorios se evaluó como “adecuada”, “inadecuada” y “incierta”. ¹¹ Para todas las demás preguntas de la revisión, que se basaron en la evidencia de estudios de otros diseños además de los ensayos controlados aleatorios, se utilizó la Lista ^de verificación Downs y Black ¹² para evaluar la calidad de los estudios relevantes para estas preguntas. Dos revisores evaluaron la calidad de los estudios, de forma independiente, y los desacuerdos se resolvieron mediante discusión y consenso. La calidad general de la evidencia con respecto a la seguridad y efectividad de la melatonina en el tratamiento de los trastornos del sueño se evaluó utilizando el marco desarrollado por el Centro de Oxford para la Medicina Basada en la Evidencia.

Extracción de datos

Los datos se extrajeron de todos los informes de estudios que se incluyeron en la revisión mediante un formulario de extracción de datos estandarizado. El tipo de información extraída de los informes incluyó:

• Detalles del diseño del estudio y criterios de inclusión / exclusión.
• Detalles de la población como género, edad, etnia y tipo de trastorno del sueño.
• El número de individuos que fueron elegibles y se inscribieron en el estudio.
• El número de grupos de comparación y participantes asignados a cada grupo.
• El número de participantes que se retiraron del estudio.
• Detalles de la intervención, como la formulación, la dosis, el momento, la frecuencia y la duración de la administración de melatonina, así como el tipo y frecuencia de uso de la medicación concurrente.
• Resultados obtenidos para resultados predeterminados de preguntas específicas.

La información adicional que se extrajo de los informes incluyó la fuente de financiamiento para el estudio y si se planificó o realizó un análisis por intención de tratar. Un revisor capacitado extrajo datos relevantes de un informe dado y un segundo revisor verificó los datos que se extrajeron para ese artículo para mayor precisión e integridad. Los desacuerdos entre los revisores se resolvieron mediante discusión y consenso.

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Análisis de los datos

Efectividad de la melatonina exógena en durmientes normales

Efectividad de la melatonina exógena en personas con trastornos del sueño

Seguridad de la melatonina exógena

• Los efectos adversos más comúnmente reportados de la melatonina fueron náuseas (incidencia: ~ 1.5 por ciento), dolor de cabeza (incidencia: ~ 7.8 por ciento), mareos (incidencia: 4.0 por ciento) y somnolencia (incidencia: 20.33 por ciento); sin embargo, estos efectos no fueron significativos en comparación con el placebo. Este resultado no cambió por dosis, la presencia o ausencia de un trastorno del sueño, tipo de trastorno del sueño, duración del tratamiento, sexo, edad, formulación de melatonina, uso de medicación concurrente, diseño del estudio, puntaje de calidad y puntaje de ocultamiento de la asignación.
• En general, estos estudios fueron de calidad moderada a alta.

Formulaciones, farmacología y mecanismo de acción de la melatonina exógena

• Se han utilizado varias formulaciones diferentes de melatonina en ensayos clínicos en humanos; No está claro cómo estas formulaciones difieren en términos de contenido, calidad y efectividad en el tratamiento de los trastornos del sueño.
• La vida media de la melatonina varió de 0,54 ha 2 h. La concentración máxima circulante de melatonina osciló entre 14,75 pg / ml y 64 730 pg / ml, lo que refleja un rango de dosis de 0,003 mg a 75 mg. El tiempo requerido para alcanzar los valores máximos varió de 0.25h a 13h. Existe evidencia de un estudio de que la melatonina exógena penetra en la barrera hematoencefálica.
• El mecanismo básico por el cual la melatonina produce somnolencia en humanos no está claro, aunque se han propuesto tres hipótesis principales; El mecanismo puede implicar un cambio de fase del marcapasos circadiano endógeno, una reducción de la temperatura corporal central y / o una acción directa sobre las estructuras somnogénicas del cerebro.

Melatonina y otros tratamientos farmacológicos para los trastornos del sueño.

• No hay diferencias en los efectos de la melatonina y el triazolam en los que duermen normalmente; la zopiclona redujo el SOL en mayor medida que la melatonina durante períodos particulares de investigación de pacientes con sueño normal en un estudio; no hubo diferencias en el efecto de la melatonina y el zolpidem en el alivio del desfase horario en un estudio; sin embargo, hubo más informes de efectos adversos con zolpidem que con melatonina.

Melatonina endógena y sueño y ritmos de temperatura

• Hay evidencia que vincula la melatonina endógena al ciclo del sueño; la manipulación de la melatonina endógena a menudo estuvo acompañada de cambios en el ciclo del sueño y viceversa; a menudo no se realizó un análisis de la correlación entre los cambios en las dos variables, y en los casos en que se realizó, los resultados fueron mixtos.
• Hay evidencia que vincula la melatonina endógena con el ritmo de temperatura. La manipulación de la melatonina endógena a menudo estuvo acompañada de cambios en el ritmo de la temperatura; La manipulación del ritmo de temperatura estuvo acompañada por cambios en la melatonina endógena en uno de dos estudios. A menudo no se realizó un análisis de la correlación entre los cambios en las dos variables, y en los casos en que se realizó, los resultados fueron mixtos.

Efectividad de la melatonina en personas con trastornos del sueño primarios

Nuestra revisión de la literatura indicó que la melatonina redujo la latencia de inicio del sueño en mayor medida en personas con síndrome de fase de sueño retardada que en personas con insomnio. Este hallazgo puede indicar que los efectos de la melatonina en las personas con trastornos del sueño primarios están mediados por un restablecimiento directo del marcapasos circadiano endógeno en lugar de a través de una acción directa sobre las estructuras somnogénicas del cerebro, dado que las personas con síndrome de fase de sueño retardada están se distingue de los individuos con insomnio por la presencia de una anormalidad circadiana. También es posible que la melatonina actúe inicialmente sobre las estructuras somnogénicas del cerebro para promover el sueño; la reducción en la latencia de inicio del sueño disminuiría la exposición a la luz de la tarde, lo que a su vez promovería un avance de fase del ritmo endógeno de melatonina y un restablecimiento del reloj endógeno. El hallazgo de que la melatonina tuvo un efecto en la latencia del inicio del sueño, pero no en la eficiencia del sueño, en personas con trastornos primarios del sueño respalda la hipótesis de que la melatonina ejerce sus efectos en esta población al actuar como un reajuste de fase en lugar de un hipnótico.

Efectividad de la melatonina en personas con trastornos del sueño secundarios

Nuestra revisión de la literatura indicó que la melatonina no tuvo efecto sobre la latencia de inicio del sueño, mientras que aumentó la eficiencia del sueño, en personas con un trastorno secundario del sueño. Sin embargo, estas estimaciones sumarias están marcadamente influenciadas por los resultados de un estudio realizado por Shamir et al. ¹⁷ El estudio fue único en que la polisomnografía, en lugar de la actigrafía o el cuestionario / diarios de sueño, se usó para evaluar los resultados del sueño, y el método para ocultar la asignación al tratamiento se informó y fue adecuado. Se requieren estudios adicionales que utilicen la polisomnografía para evaluar los resultados del sueño antes de poder concluir que la melatonina no afecta la latencia de inicio del sueño o que la melatonina aumenta la eficiencia del sueño en personas con trastornos del sueño secundarios.

Efectividad de la melatonina en personas que sufren de restricción del sueño

Otras dos revisiones sistemáticas que examinan el uso de melatonina para el alivio del jet lag concluyeron que la melatonina es efectiva para aliviar los síntomas del jet lag. ^18, 19 Los resultados de la revisión actual sugieren que la melatonina no afecta ni la latencia de inicio del sueño ni la eficiencia del sueño en personas que sufren un desfase horario o en personas que padecen trastornos por turnos de trabajo. Tomados en conjunto, los resultados de la revisión actual y los de las revisiones anteriores sugieren que la efectividad de la melatonina para aliviar el desfase horario puede no implicar el alivio de la alteración del sueño, sino más bien, la fatiga diurna asociada con el desfase horario.

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Parece que no hay diferencias importantes en la efectividad de la melatonina y el triazolam, y la melatonina y la zopiclona, ​​en personas que duermen normalmente, y en la efectividad de la melatonina y el zolpidem en personas que sufren de desfase horario, aunque el zolpidem puede tener más efectos adversos. Los eventos adversos asociados con estos tratamientos no se abordaron en la mayoría de los informes, por lo que su seguridad relativa no está clara.

Importancia clínica de las observaciones de esta revisión relacionadas con la efectividad de la melatonina

No se pueden sacar conclusiones firmes con respecto a la efectividad de la melatonina en personas que duermen normalmente debido a la presencia de heterogeneidad y evidencia de posible sesgo de publicación en los estudios relevantes para esta área. Del mismo modo, la presencia de heterogeneidad entre los estudios relacionados con personas con trastornos del sueño primarios o secundarios impide sacar conclusiones firmes con respecto a la efectividad de la melatonina para aliviar estos trastornos.

A pesar de la incapacidad de sacar conclusiones firmes con respecto a la efectividad de la melatonina en personas que duermen normalmente y en personas con trastornos del sueño, se puede comentar sobre la importancia clínica de los hallazgos de esta revisión con base en la evidencia actual. De hecho, la magnitud de los efectos de la melatonina parece no tener importancia clínica en todas las poblaciones estudiadas en esta revisión, excepto en las personas que padecen el síndrome de la fase de sueño tardío. Sin embargo, incluso para la última población, no se puede concluir definitivamente que la melatonina es efectiva para aliviar el trastorno del sueño, ya que la observación de la efectividad de la melatonina en esta población se basó en solo dos estudios con menos de 25 participantes. Por lo tanto, hay evidencia que sugiere que la melatonina no es efectiva en el tratamiento de la mayoría de los trastornos del sueño primarios y secundarios, aunque existe alguna evidencia que sugiere que la melatonina es efectiva en el tratamiento del síndrome de la fase de sueño tardío. Además, no hay evidencia que sugiera que la melatonina sea efectiva para aliviar el aspecto de la alteración del sueño del desfase horario y el trastorno por turnos de trabajo.

Una comparación rigurosa de la efectividad de la melatonina y todos los demás tratamientos para los trastornos del sueño estaba más allá del alcance de esta revisión, y se requiere un enfoque sistemático para determinar cómo se comparan los efectos de la melatonina con otros tratamientos para los trastornos del sueño. Sin embargo, nuestra revisión de la literatura reveló una escasez de evidencia relacionada con la forma en que la melatonina se compara con otros agentes farmacológicos para los trastornos del sueño en su efectividad en personas que duermen normalmente y en personas con trastornos del sueño, y en su seguridad.

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